微流控技術原理及起源
來源: IVD從業者 作者: 化學發光 2020年11月18日 21:47
微型化、集成化和智能化,是現代科技發展的一個重要趨勢。伴隨著微機電加工系統( MEMS )技術的發展,電子計算機已由當年的”龐然大物”演變成由一個個微小的電路集成芯片組成的便攜系統,甚至是一部微型的智能手機。

微流控技術原理及起源


文章來源:化學發光,微流控


微型化、集成化和智能化,是現代科技發展的一個重要趨勢。伴隨著微機電加工系統( MEMS )技術的發展,電子計算機已由當年的”龐然大物”演變成由一個個微小的電路集成芯片組成的便攜系統,甚至是一部微型的智能手機。


MEMS技術全稱Micro Electromechanical System , MEMS設想是由諾貝爾物理學獎獲得者Richard Feynman教授于1959年提出,其基本概念是用半導體技術,將現實生活中的機械系統微型化,形成微型電子機械系統,簡稱微機電系統。
1962年全球第一款微型壓力傳感器面世,這一創新產品后來被應用于汽車安全(輪胎壓力檢測)和醫療(有創血壓計),開啟了MEMS時代。今天MEMS技術在軍事、航天航空,生物醫藥、工業交通及消費領域扮演核心技術的角色,智能手機中就嵌入了多個MEMS芯片,如麥克風,加速度計,GPS定位等。
微流控技術原理微流控(microfluidics )是一種精確控制和操控微尺度流體,以在微納米尺度空間中對流體進行操控為主要特征的科學技術,具有將生物、化學等實驗室的基本功能諸如樣品制備、反應、分離和檢測等縮微到一個幾平方厘米芯片上的能力,其基本特征和最大優勢是多種單元技術在整體可控的微小平臺上靈活組合、規模集成。是一個涉及了工程學、物理學、化學、微加工和生物工程等領域的交叉學科。
流控是系統的科學技術,它使用幾十到幾百微米尺度的管道,處理或操控很少量的(10*至10~18升,1立方毫米至1立方微米) 流體。最初的微流控技術被用于分析。微流控為分析提供了許多有用的功能:使用非常少的樣本和試劑做出高精度和高敏感度的分離和檢測,費用低,分析時間短,分析設備的印記小。微流控既利用了它最明顯的特征一一尺寸小,也利用了不太明顯的微通道流體的特點,比如層流。它本質上提供了在空間和時間上集中控制分子的能力。
基于微流控芯片的代表性關鍵技術
1、微流控分析芯片是新一代床旁診斷(Point of care testing,POCT )主流技術,可直接在被檢對象身邊提供快捷有效的生化指標,使現場檢測、診斷、治療成為一個連續的過程;
2、 微流控反應芯片以液滴為代表,是迄今為止最重要的微反應器,在高通量藥物篩選,單細胞測序等領域顯示了巨大的威力;
3、微流控細胞/器官操控芯片是哺乳動物細胞及其微環境操控最重要技術平臺,渴望部分代替小白鼠等動物模型,用于驗證候選藥物,開展藥物毒理和藥理作用研究。
微流控芯片的制作技術

(1)光刻和刻蝕技術

傳統的用于制作半導體及集成電路芯片的光刻和刻蝕技術,是微流控芯片加工工藝中最基礎的。它是用光膠、掩膜和紫外光進行微細加工,工藝成熟,已廣泛用于硅、玻璃和石英基片上制作微結構。光刻和刻蝕技術由薄膜沉積、光刻和刻蝕三個工序組成。復雜的微結構可通過多次重復薄膜沉積-光刻刻蝕這三個工序來完成。


光刻前先要在干凈的基片表面覆蓋一層薄膜,薄膜的厚度為數埃到幾十微米,這一工藝過程稱之為薄膜沉積。薄膜按性能不同可分為器件工作區的外延層,限制區域擴張的掩蔽膜,起保護、鈍化和絕緣作用的絕緣介質膜,用作電極弓|線和器件互連的導電金屬膜等。膜材料常見有二氧化硅、氮化硅、硼磷硅玻璃、多晶硅、電導金屬、光刻抗蝕膠、難熔金屬等。制造加工薄膜的主要方法有氧化、化學氣相沉積、蒸發、濺射等。


在薄膜表面均勻地覆蓋上一層光膠,將掩膜上微流控芯片設計圖案通過曝光成像的原理轉移到光膠層上的工藝過程稱為光刻。光刻技術一般有以下基本工藝過程構成:
1.基片的預處理。通過脫脂、拋光、酸洗、水洗的方法使基片表面凈化,確保光刻膠與基片表面有良好的粘附。
2.涂膠在經過處理的基片表面均勻涂覆一層粘性好、厚度適當的光刻膠。膠膜太薄,易生成針孔,抗蝕能力差;太厚則不易徹底顯影,同時會降低分辨率。光刻膠的實際厚度與它的粘度有關,并與甩膠機的旋轉速度的平方根成反比。涂膠方法有旋轉涂覆法、刷涂法、浸漬法、噴涂法。
3.前烘在一定的溫度下,使光刻膠液中溶劑揮發,增強光刻膠與基片粘附以及膠膜的耐磨性。前烘的溫度和時間由光致抗蝕劑的種類和厚度決定,常采用電熱恒溫箱、熱空氣或紅外熱源。
前烘溫度和時間要合適,若溫度過高或時間過長會造成顯影時留下底膜或感光靈敏度下降,腐蝕時出現小島;若溫度過低或時間過短,會造成顯影后針孔增加,或產生浮膠、圖形變形等現象。
4.曝光將已制備好所需芯片圖形的光刻掩膜覆蓋在基片上,用紫外線等透過掩膜對光刻膠進行選擇性照射。受光照射的光刻膠發生化學反應。
在實際操作中,曝光時間由光刻膜、膠膜厚度、光源強度以及光源與基片間距決定。曝光的方式有化學曝光、接觸式和接近式復印曝光、光學投影成像曝光。
5.顯影用光膠配套顯影液通過化學方法除去經曝光的光膠(正光膠)或未經曝光的光膠(負光膠),顯影液和顯影時間的選擇對顯影效果的影響很大。選擇顯影液的原則是,對需要去除的那部分膠膜溶解度大、溶解速度快,對需要保留的那部分溶解度小。顯影時間視光致抗蝕劑的種類、膠膜厚度、顯影液種類、顯影溫度和操作方法而異。
6.堅膜將顯影后的基片進行清洗后在一定溫度下烘烤,以徹底除去顯影后殘留于膠膜中的溶劑或水分,使膠膜與基片緊密粘附,防止膠層脫落,并增強膠膜本身的抗蝕能力。堅膜的溫度和時間要合適。
刻蝕是將光膠層上的平面二維圖形轉移到薄膜上并進而在基片上加工成一定深度微結構的工藝。
根據刻蝕劑狀態不同,可將腐蝕工藝分為濕法刻蝕和干法刻蝕兩大類。濕法刻蝕是通過化學刻蝕液和被刻蝕物質間的化學反應將被刻蝕物質剝離下來的刻蝕方法。大多數濕法刻蝕是不容易控制的各向同性腐蝕。
其特點是選擇比高、均勻性好、對硅片損傷少,幾乎適用于所有的金屬、玻璃、塑料等材料。缺點是圖形保真度不強,橫向腐蝕的同時,往往會出現側向鉆蝕,以致刻蝕圖形的最少線寬受到限制。
干法刻蝕指利用高能束與表面薄膜反應,形成揮發性物質,或直接轟擊薄膜表面使之被腐蝕的工藝。其最大的特點是能實現各向異性刻蝕,即在縱向的刻蝕速率遠大于橫向刻蝕的速率,從而保證細小圖形轉移后的保真性。干法刻蝕的作用基礎是等離子體。
用光刻的方法加工微流控芯片時,必須首先制造光刻掩模。掩膜的基本功能是基片受到光束照射時,在圖形區和非圖形區產生不同的光吸收和透過能力。用計算機制圖系統將掩模圖形轉化為數據文件,再通過專用接口電路控制圖形發生器中的曝光光源、可變光闌、工作臺和鏡頭,在掩模材料上刻出所需的圖形。或用微機通過CAD軟件將設計微通道的結構圖轉化為圖像文件后,用高分辨率的打印機將圖像打印到透明薄膜上。此透明薄膜可作為光刻用的掩模,基本能滿足微流控芯片對掩模的要求。


(2)熱壓法

熱壓法(hotembossing)是一-種應用較廣泛的快速復制電泳微通道的芯片制作技術,適用于PMMA與PC等熱塑性聚合物材料。熱壓法的模具可以是直徑在50um以下的金屬絲或是刻蝕有凸突的微通道骨片陽膜,如鎳基陽模、單晶硅陽模、玻璃陽模、微機械加工的金屬陽模。此法可大批量復制,設備簡單,操作簡便,但所用材料有限。


(3)模塑法

用光刻和刻蝕的方法先制出陽模(所需通道部分突起);澆注液態的高分子材料,然后將固化后的高分子材料與陽模剝離,得到具有微通道芯片的這種制備微芯片的方法稱為模塑法。模塑法的關鍵在于模具和高分子材料的選擇,理想的材料應相互之間粘附力小,易于脫模。
微通道的陽膜可由硅材料、玻璃、環氧基SU-8負光膠和PDMS等制造。硅或玻璃陽膜可采用標準刻蝕技術。PDMS模具可通過直接澆注于由硅材料、玻璃等材料制的母模上制得。
澆注用的高分子材料應具有低粘度,低固化溫度。在重力作用下,可充滿模子上的微通道和凹槽等處。可用的材料有兩類:固化型聚合物和溶劑揮發型聚合物。
雖然模塑法受限于高分子材料,但該法簡便易行,芯片可大批量復制,且不需要昂貴的設備,是一個可以制作廉價分析芯片的方法。
(4)注塑法注塑法的工藝是通過光刻和刻蝕技術在硅片上刻蝕出電泳芯片陰模,用此陰模進行24h左右的電鑄,得到0.5cm厚的鎳合金模,再將鎳合金模加厚,精心加工制成金屬注塑模具,將此模具安裝在注塑機上批量生產聚合物微流控芯片基片。
在注塑法制作過程中,模具制作復雜,技術要求高,周期長,是整個工藝過程中的關鍵步驟。一個好的模具可生產30~50萬張聚合物芯片,重復性好,生產周期短,成本低廉,適宜于已成型的芯片生產。


(5)LIGA技術

LIGA是德文Lithographie,Galvanoformung,Abformung三個字的字頭縮寫。LIGA技術是由光刻、電鑄和塑鑄三個環節組成。
準LIGA技術是用紫外光光源來代替LIGA技術中的同步輻射X光深層光刻,然后進行后續的微電鑄和微復制工藝。它不需要同步輻射X光光刻和特制的X光掩膜板,有利于實現微機械器件的大批量生產。根據紫外光深層光刻的工藝路線的不同,準LIGA技術又可分為多層光刻-LIGA、硅模深刻蝕一LIGA和SU-8深層光刻一LIGA三類。


(6)激光燒蝕法

激光燒蝕法是一種非接觸式的微細加工技術。它可直接根據計算機CAD的數據在金屬、塑料、陶瓷等材料上加工復雜的微結構,已應用于微模和微通道的加工。這種方法對技術設備要求較高,步驟簡便,而且不需超凈環境,精度高。但由于紫外激光能量大,有一定的危險,需在標準激光實驗室中進行操作,使用安全保護裝備和防護眼鏡。


(7)軟光刻

軟光刻(softlithography)是相對于微制造領域中占據主導地位的光刻而言的微圖形轉移和微制造的新方法,以自組裝單分子層、彈性印章和高聚物模塑技術為基礎的微細加工新技術。它能制造復雜的三維結構及不規則曲面;能應用于生物高分子、膠體、玻璃、陶瓷等多種材料;沒有相關散射帶來的精度限制,可以達到30nm~1um級的微小尺寸;因此軟光刻是一種便宜、方便,適于實驗室使用的技術。
軟光刻技術的核心是彈性模印章,可通過光刻蝕和模塑的方法制得。PDMS是軟光刻中最常用的彈性模印章。軟光刻的關鍵技術主要包括微接觸印刷、再鑄模、微傳遞成模、毛細管成模、溶劑輔助成模等。
軟光刻技術還存在著一些缺陷,如PDMS固化后有1%的收縮變形,而且在甲苯和乙烷的作用下,深寬比將出現一定的膨脹;PDMS的彈性和熱膨脹性使其很難獲得高的準確性,也使軟光刻在多層面的微加工中受到限制;由于彈性模太軟,無法獲得大的深寬比,太大或太小的寬深比都將導致微結構的變形或扭曲。

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